Rak żołądka jest chorobą o złożonej i wieloczynnikowej etiologii, a jego bezpośrednia przyczyna nie jest znana. W rozwoju większości przypadków czynniki środowiskowe są istotniejsze niż genetyczne. Jednym z najważniejszych czynników ryzyka zachorowania na raka żołądka jest dieta złożona z produktów konserwowanych, solonych i wędzonych, które zawierają dużą ilość prekursorów czynników rakotwórczych (karcynogenów).
Spożywanie takich pokarmów prowadzi do przewlekłego zapalenia błony śluzowej żołądka o charakterze zanikowym z powodu zwiększonego wytwarzania w kwaśnym środowisku soku żołądkowego potencjalnych czynników rakotwórczych, jakimi są N-nitrozoaminy.
Niskie współczynniki zachorowalności na raka żołądka obserwuje się w populacjach, w których dieta bogata jest w świeże owoce i jarzyny, zawierające witaminę C i inne antyoksydanty, które mają wpływ ochraniający, uniemożliwiający przekształcanie się zdrowych komórek w nowotworowe. Ochronnie wpływa również przechowywanie produktów spożywczych w obniżonej temperaturze (lodówki) .
Istotnym czynnikiem, z listy czynników chorobotwórczych mających wpływ na rozwój raka, jest zapalenie błony śluzowej żołądka, prowadzące do przemian nowotworowych (zanik zapalny błony śluzowej – metaplazja – dysplazja – rak). Do zapalenia zanikowego błony śluzowej prowadzi zakażenie bakterią Helicobacter pylori. Badania epidemiologiczne wykazały, że osoby zarażone tą bakterią 3-6 razy bardziej narażone są na ryzyko zachorowania w stosunku do osób nie zarażonych. Opisana zależność wydaje się odnosić do raków o jelitowym typie histologicznym oraz umiejscowionych w dystalnej części żołądka .
Niewielki procent zachorowań na raka żołądka wiąże się w mniejszym lub większym stopniu z występowaniem rodzinnym. Częściej występuje w rodzinach z dziedziczną mutacją w obrębie genu TP53 (zespół Li- Fraumeni) lub genu BRCA2. W ok. 1 – 3 % przypadków stwierdza się dziedziczną postać nowotworu określaną jako rodzinny rak żołądka o charakterze rozlanym , który jest chorobą dziedziczoną autosomalnie i dominująco. U podłoża tej jednostki chorobowej leży dziedzicząca się mutacja genu kodującego białko E – kadherynę, która odgrywa istotną rolę w procesie adhezji komórkowej.
Częste występowanie raka żołądka można zaobserwować u chorych w zespołach polipowatości przewodu pokarmowego oraz u chorych z niedokrwistością złośliwą .
Udowodniono również, że ryzyko wzrasta 2-6 razy u chorych, u których pierwotnie wykonano częściową resekcję żołądka z przyczyn nienowotworowych np. z powodu wrzodu żołądka.
